T細胞在免疫治療中的地位和作用

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免疫療法抗腫瘤的本質(zhì)是在患者體內(nèi)誘發(fā)免疫反應(yīng)。目前治療效果不充分的主要問題出在免疫有時不能在腫瘤微環(huán)境中充分發(fā)揮作用，其中一個原因就是腫瘤微環(huán)境的免疫抑制造成CD8+T（以下稱CTL，即腫瘤殺傷性T細胞）細胞處于免疫疲憊（抑制）狀態(tài)。為了提高免疫療法的療效，有必要掌握CD8+T細胞的具體狀態(tài)，設(shè)法讓T細胞在險惡的腫瘤微環(huán)境中維持功能。

目前的西醫(yī)治療中，繼外科手術(shù)、放射療法、藥物療法之后，免疫療法已經(jīng)成為第四大療法。抗腫瘤免疫療法的重點是激活CTL細胞，大限度發(fā)揮CTL的功能，不但需要特異性誘導(dǎo)，還需要解決免疫抑制的問題。進一步來說，免疫代謝與T細胞的分化及功能調(diào)節(jié)有關(guān)，是否可以用免疫代謝調(diào)節(jié)T細胞也是重要課題

主要T細胞的種類和功能

1） CD+4T細胞

是細胞膜表面CD4分子陽性的T細胞，它與抗原遞程細胞（如DC細胞）上的MHCⅡ分子結(jié)合后，T細胞開始識別腫瘤細胞，自體被激活。

CD+4T細胞受到周圍環(huán)境中IL-12，IFN-γ、IL-4、IL-6、TGF-β等因子的影響后，轉(zhuǎn)化為輔助性T細胞，清除細胞內(nèi)的病菌，刺激和激活B細胞、CTL，激活中性粒細胞、引起自體免疫疾病等（如難治性腸炎），一部分輔助性T細胞還將分化為Treg細胞（抑制性T細胞）。

2） CD8+T細胞

是細胞膜表面CD8分子陽性的T細胞，它與抗原遞程細胞（如DC細胞）上的MHCⅠ分子結(jié)合后，T細胞開始識別腫瘤細胞，并得到激活。IL-2可以強化CTL。CTL分泌穿孔素和分解霉誘導(dǎo)癌細胞凋亡（細胞程序死亡）。CTL持續(xù)發(fā)揮功能的過程中，細胞膜表面逐漸出現(xiàn)免疫檢查點，免疫檢查點與受體（如來自癌細胞的受體）結(jié)合，終導(dǎo)致CTL自身死亡。這就是一個免疫抑制的過程，也是發(fā)生抗腫瘤免疫抑制的一個主要原因。

2. 腫瘤微環(huán)境中CTL的抑制與解除

通過腫瘤浸潤性CTL的檢測可以知道，在腫瘤微環(huán)境中得到持續(xù)抗原刺激的CTL膜表面生成的抑制分子PD-1，Tim-3數(shù)值逐漸升高，他們同時抑制了IL-2，TNF-α、IFN-γ促進免疫活性的細胞因子生成。腫瘤微環(huán)境中還存在骨髓由來的免疫抑制細胞（MDSC）、抑制性T細胞（Treg）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）等免疫抑制性細胞，這些細胞的受體與PD-1、Galectin-9結(jié)合后進一步分泌免疫抑制性細胞因子IL-10、TGF-γ等。除此之外，近些年還發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的PGE2浸潤樹突狀細胞后降低相關(guān)免疫細胞的抗原遞呈能力，產(chǎn)生的IL-1進一步抑制T細胞功能。它們一起加速了免疫抑制環(huán)境的形成。

因此，在抗腫瘤免疫治療中，不但要解除免疫抑制，還要考慮改善腫瘤微環(huán)境。有科學(xué)家正在研究用糖尿病藥物二甲雙胍來改變抗腫瘤免疫環(huán)境。

3. 控制代謝發(fā)揮T細胞功能

T細胞在樹突狀細胞的抗原刺激下被激活，在mTOR等多重因素作用下，葡萄糖代謝亢進。糖代謝的亢進可以增強T細胞的活性、促進其分化和增殖。但是PD-1、CTLA-4可以干擾糖代謝，使糖代謝功能降低。實際上使用抗PD-1抗體藥物后，可以增強糖代謝的亢進，糖代謝的產(chǎn)物進一步有維持T細胞活性的作用（圖）。反之，阻斷ROS路徑卻降低了CTL的數(shù)量。

腫瘤營造出促使免疫抑制的微環(huán)境，作為免疫糖代謝驅(qū)動者的樹突狀細胞數(shù)量不足，腫瘤自身燃燒葡萄糖為自己提供生存能量，因此，腫瘤微環(huán)境中是一個低糖狀態(tài)。這樣加劇了T細胞欲維持功能的環(huán)境進一步惡化，特別是腫瘤自身消耗糖類對惡化微環(huán)境起到了主要作用。為機體提供能量的ATP是雙刃劍，它可以從正面或負面影響T細胞，調(diào)整T細胞的功能，ATP也是一個調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的關(guān)注點。

在腫瘤微環(huán)境中，CTL的功能調(diào)控是重點，CTL的功能發(fā)揮主要受到樹突狀細胞的抗原遞呈影響，同時，沒有CD+4T細胞的協(xié)助，CTL無法分化完整的受體，抑制性T細胞分泌的IL-10不僅抑制免疫，還將CTL誘導(dǎo)分化成消除了免疫記憶的T細胞。等等，免疫細胞的代謝如此影響其功能，還有待新的科學(xué)研究，在病理上誘導(dǎo)T細胞的環(huán)境，為患者提供更有效的治療。臨床上，有望將DPP-4抑制劑（二甲雙胍）、HMG-CoA（他汀））還原酵素抑制劑與免疫療法結(jié)合，以提高治療效果。

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